Francisco Campos: Chemistry

Síntesis orgánica... pero también análisis

Como químico he desarrollado una carrera profesional en la que, a lo largo de veinte años, he prestado mis servicios a conocidas empresas del sector. Mi especialidad es la Síntesis Orgánica a nivel de laboratorio y kilolab, pero también me desenvuelvo bien en el área de análisis. En esta página muestro algunos de los proyectos en los que he trabajado.

Para desarrollar un proceso de síntesis es importante conocer las técnicas y utillaje más modernos. Además de los clásicos montajes a escala de laboratorio, es necesario estar habituado al uso de reactores a escala kilolab que permitan un buen control térmico, y que permitan acercarse a las condiciones que nos encontraremos en planta. El uso de sistemas tipo carousel permite, además, una rápida optimización de las condiciones de reacción y estudiar mejor el espacio de diseño.

Pero de poco sirve tener un proceso químico si no se disponen de las herramientas de análisis adecuadas: HPLC, GC-MS, NMR, IR, DSC... son técnicas de uso habitual tanto para un químico orgánico como para un especialista en análisis.

Síntesis a pequeña escala

Mis primeros trabajos en Síntesis Orgánica se desarrollaron en el Instituto de Quimica Avanzada del CSIC, donde desarrollé síntesis de muchos pasos a escala muy pequeña, del orden del gramo. Eran rutas poco escalables pero muy útiles para adquirir las habilidades propias de un químico orgánico, que comprenden además la búsqueda bibliográfica y diseño de rutas.

Síntesis total del (R,R)-Formoterol. Fue mi trabajo de post-licenciatura y tema central del Máster en Química Experimental. Se trata de una síntesis asimétrica en donde la estereoquímica se conseguía mediante resolución con enzimas (lipasas), logrando excesos enantioméricos superiores al 95%.

Síntesis de agentes A2a antiinflamatorios. Ruta de síntesis larga cuyo objetivo era testear diversos derivados y su actividad farmacológica.

Síntesis de feromonas e inhibidores para el control de plagas. A pesar de su aparente sencillez, se trata de moléculas delicadas cuya estereoquímica puede cambiar con facilidad.

Síntesis a gran escala

Durante 10 años trabajé en una conocida empresa líder en su sector, preparando métodos para producir reactivos e intermedios de alta pureza a escala industrial, además de realizar algunos análisis químicos de control (HPLC, GC) que permitieses agilizar el proceso y descargar de trabajo al departamento analítico.

Esto supone un cambio drástico respecto la etapa anterior, pues los métodos a desarrollar deben ser escalables y eso no siempre es posible, especialmente si existe el riesgo de runaways térmicos. Además, es muy importante minimizar el número de operaciones unitarias, así como la masa de reactivos y disolventes utilizados, algo que no se tiene muy en cuenta en las síntesis a nivel universitario.

Algunos productos preparados a nivel de planta (más de 100 kg por lote). Son síntesis de muy pocos pasos, pero es necesario ajustar bien las condiciones de reacción para lograr un rendimiento óptimo y un coste mínimo, sin que ello represente pérdida de calidad ni haya que asumir riesgos de seguridad.

No todos los productos pueden prepararse en planta. Existen muchos reactivos cuyas características especiales o nivel de demanda exigen preparar lotes de pequeño tamaño, del orden de 1 kg o menos, con lo que es necesario trabajar a nivel de laboratorio o kilolab (reactores de hasta 10-20 L).

Un proyecto muy especial desarrollado en equipo durante esta etapa, fue la preparación de los intermedios o KSM de la Plitidepsina, un complejo depsipéptido en fase experimental para la lucha de un tipo especial de cáncer. Se trata de una síntesis de tipo convergente muy larga y compleja (aquí solo vemos uno de los intermedios) que pudimos mejorar y simplificar en diversos pasos. Se escaló hasta obtener lotes de unos 100 g, esto es, escala de kilolab.

Un nuevo salto: Quality by Design (QbD)

Sin embargo, todos los procesos vistos hasta ahora adolecen de un problema. Sabemos cómo se preparan, pero no sabemos bien qué pasa si se produce alguna variación en las condiciones de reacción. En otras palabras, no conocemos bien el rango operacional o espacio de diseño, ni las consecuencias que tienen variaciones imprevistas de los parámetro críticos de reacción sobre la calidad, rendimiento y seguridad del proceso.

Por eso es importante introducir el QbD, que nos permitirá conocer no sólo los rangos normales (NOR/PAR) operativos, sino que nos permitirá asegurar la calidad, optimizar costes y rendimiento, y reducir riesgos. Además, nos permitirá preveer los resultados y consecuencias que se deriven de posibles desviaciones que puedan tener lugar.

Por último, QbD no sólo aplica al mundo de la Síntesis Orǵanica. Muchos procesos analíticos son susceptibles de optimización aplicando la misma sistemática.

Trabajar bajo un entorno QbD implica utilizar una serie de herramientas muy poderosas, si se utilizan convenientemente. Entre otras tenemos:

Risk assessment, o evaluación de riesgos: es necesario conocer los parámetros críticos de calidad de cada proceso y evaluar los riesgos asociados a ellos utilizando una "matriz de riesgos", en donde pueda valorarse la gravedad del parámetro crítico y su probabilidad de incidencia.

Diagramas de Ishikawa o "Fishbone". Son muy interesantes para hacer una evaluación rápida de todos los parámetros críticos de calidad y el punto del proceso donde intervienen. También se conocen como diagramas causa-efecto.

Diseño de Experimentos (DoE). Tradicionalmente un método se optimiza mediante una aproximación OVAT, pero esto puede conducirnos a la falsa creencia que el proceso está optimizado. Si se desea estudiar bien el espacio de diseño de nuestro experimento, primero debemos evaluar ("screening") el grado de afectación de los parámetros críticos del proceso y, una vez identificados, podemos evaluar los parámetros más críticos mediante un estudio factorial que conduzca a obtener una superficie de respuesta. De esta manera, conoceremos bien qué sucederá si variamos los parámetros estudiados y nos permitirá no sólo optimizar el rendimiento, sino evaluar cómo afectan las condiciones a la formación de impurezas o realizar cualquier estudio medible que se nos antoje.

Estudios calorimétricos. Muy importantes a la mínima sospecha de que nuestro proceso es exotérmico. Un simple incremento de temperatura de muy pocos grados a escala de laboratorio, puede tener consecuencias catastróficas si se escala a planta sin saber cómo controlarlo. Existen equipos automatizados que nos permiten realizar calorimetrías (ya sea PCC o HFC) en el laboratorio y, en función de los resultados, actuar en consecuencia.

De esta manera se pudo optimizar el proceso de síntesis de moléculas como Efinaconazol o Zonisamide:

La aparente sencillez de esta reacción esconde un hueso duro de roer, ya que requiere unas condiciones bastante drásticas. Aunque el uso de sales de litio o magnesio acelera la reacción, su uso está restringido por patentes. Las condiciones iniciales sin el uso de estas sales reportaban rendimientos mediocres (ca. 50%) y baja pureza. El estudio a través de QbD permitió aumentar el rendimiento hasta un 75% y obtener una elevada pureza.

El proceso para obtener esta sencilla molécula se optimizó utilizando DoE. Parece muy sencilla, pero debido a temas regulatorios fue necesario alargar la síntesis y evitar el uso de amoníaco gas.